Salamanka zostala zasiedlona przez gród celtyberyjski w IV wieku B.C. Pózniej, przez swa strategiczna sytuacje, Salamanka stala sie celem najazdów dla Hanibala i Kartaginianów. Niedlugo pózniej Salamanka zostala zromanizowana i dolaczona do Lusitanskiej prowincji. Byl to czas wielkiego rozwoju, poniewaz Salamanca byla waznym narzedziem komunikacji w Srebrnej Drodze, drodze która przecina od pólnocy do poludnia zachodnia czesc pólwyspu. Greccy historycy nazywali Salamanke Helmatika a pózniej Salamantica, ale dopiero w XVIII wieku miasto bylo znane ze swej dzisiejszej nazwy-Salamanka.
Jeszcze przed rokiem 600 AD Wizygocie chrystanizowali Salamanke, 120 lat pozniej ja potem dobyli Maurowie. Król Alfonso VI odzyskal te ziemie w 1096 r. i rozkazal ich kolonizacje swojemu zieciowi, hrabiowi Burgundy - Raymondowi. Ziemie te zostaly zasiedlone przez portugalskich, galicyjskich, zydowskich, francuskich, kastylijskich i mozarabskich osadników.
Wazna data w historii Salamanki to rok 1218, kiedy to Król Alfonso IX zalozyl tak zwane Estudios Generales - studia powszechne, które byly poprzednikiem Uniwersytetu Salamanki. Studia te rozwijaly sie dzieki Fernandowi Santo i Alfonsowi X. To on dal Estudios Generales nazwe uniwersytetu.
W 1254 papiez Alexander IV nazwal Uniwestytet Salamanki ”jednym z czterech przewodniczych swiatel na swiecie” (razem z uniwersytetami Oxfordu, Paryza i Boloni). Wizyta Krzysztofa Kolumba w Salamance i jego opieka przez ksiedzów dominikanskich z klasztoru San Esteban zapewnily mu poparcie królowej Izabeli. Ta wizyta w koncu doprowadzila do wyprawy Kolumba i odkrycia Ameryki. Pod koniec XV wieku w Salamance nastaly czasy katolickiej Kontrreformy, reprezentowanej przez rade Trento przeciw protestantom.
W Uniwersytecie Salamanki studiowalo mnóstwo slynnych ludzi, miedzy innymi Fray Luis de Leon, swiatly uczony renesansu z konca XV wieku. Jego pomysly doprowadzily profesorów do jego oskarzenia przed Inkwizycja, po której zostal wsadzony do wiezienia na kilka lat. Kiedy zostal wypuszczony, jeszcze tego samego dnia wrócil do klasy i rozpoczal wyklad slowami “Tak jak wczoraj powiedzielismy...”
Cesarz Felipe II poslubil swoja pierwsza zone, Marie z Portugalii, w Salamance w 1543. Nastepnie Salamanka wziela udzial w wojnie sukcesyjnej po stronie Filipa V, który pózniej z wdziecznosci zdecydowal sie na budowe Plaza Mayor (Placu Glównego) w 1710r.
Czasy w których Salamanka najbardziej ucierpiala, byly podczas wojny domowej w XIX wieku. Od 1808 do 1811, Salamanka byla miejscem walk miedzy armiami, które spieraly sie o przewodnictwo w Europie. W koncu, w 1811r., w walce o niedaleki Arapiles Wellington bronil armie napoleonska w decydujacej bitwie. Jednakze konsekwencje wojny domowej byly nieodwracalne, poniewaz duza liczba objektów sztuki zostala zniszczona.
Obecnosc Salamanki w XX wieku skupia sie glównie na kulturalnym i literackim zyciu, które kreci sie wokól Uniwersytetu. Obecnosc osób jak Miguel de Unamuno lub Gonzalo Torrente Ballester przyczynily sie do podnisienia prestizu nie tylko tej instytucji, ale takze Salamanki. Na poczatku XXI wieku Salamanka zostala nazwana Europejska Stolica Kultury dadzac temu dynamicznemu i kosmopolitycznemu miastu nowy impuls.