A sua cristianização se deu antes do ano 600 d.C., pelos visigodos, e os mouros conquistaram a cidade 120 anos depois. Rei Afonso VI reconquistou estas terras definitivamente e, em 1096, ordenou a colonização para o seu genro, conde Raimundo de Burgundia. O repovoamento do território foi feito por colonizadores castelães, portugueses, galegos, judeus, franceses e moçárabes.
Uma data importante na História de Salamanca foi 1218, quando o Rei Afonso IX fundou o Gabinete Geral, precursor da Universidade de Salamanca. O seu desenvolvimento cresceu bastante graças aos favores de Fernando Santo e Afonso X “O Sábio”, que dá o nome de universidade ao antigo Gabinete Gera.
Em 1254 o Papa Alexandre IV chamou a Universidade de Salamanca “uma das quatro luzes guiadoras do mundo” (junto com as universidades de Oxford, Paris e Bolonha). A visita de Cristóvão Colombo a Salamanca e sua proteção pelos padres dominicanos do convento de São Estevão o proporciona certos endossos à presença da Rainha Isabel, que teve como resultado a descoberta da América. Tais anos do final do século XV tornaram-se a era da teologia católica da Contra-Reforma, representada pelo Concílio de Trento contra protestantes.
A Universidade de Salamanca deu origem a diversas personalidades famosas, como Fray Luis de Leon, um erudito progressista renascentista do final do século XVI. Suas idéias instigaram seus colegas professores a delatá-lo à Inquisição e ele foi preso por muitos anos. Ele retornou à mesma sala de aula no mesmo dia em que fora libertado da prisão e continuou sua aula com estas famosas palavras: “Como estávamos dizendo ontem”.
O Imperador Felipe II casou-se com sua primeira esposa, Maria de Portugal, em Salamanca em 1543. Mais tarde, Salamanca entrou na Guerra da Sucessão a favor de Felipe V, que mais tarde decidiu construir a Plaza Mayor em 1710 como gratidão.
A época de maior sofrimento para Salamanca foi durante o século XIX, durante a Guerra Peninsular. De 1808 a 1811, Salamanca foi um terrível campo de batalha entre exércitos que disputavam a hegemonia da Europa. Por fim, em 1811, na batalha de Arapiles, próximo à cidade, Wellington derrotou o exército napoleônico em uma luta decisiva. Mas as conseqüências foram irreversíveis, pois muitas obras de arte foram saqueadas e destruídas.
A presença de Salamanca no século XX foi basicamente centrada na vida cultural e literária em torno da Universidade de Salamanca. A presença por lá de importantes homens, como Miguel de Unamuno ou Gonzalo Torrente Ballester, contribuiu para o prestígio desta instituição e com a cidade de Salamanca em si. Já no início do século XXI, a cidade foi considerada Capital Cultural da Europa, que proporcionou, em 2002, um novo impulso a esta cidade dinâmica e cosmopolita.