Son Christianisme a eu lieu avant l'année 600 par Visigoths, et Moors a conquis la ville cent vingt ans après. Le Roi Alfonso VI reconquérie ces terres définitivement et en 1096 il a commandé leur colonisation à son beau-fils, comte Raymond de Bourgogne. La repopulation du territoire a eu lieu par les colons de Castilian, de Portugais, de Galicien, de juifs, de Français et de Mozarabic.
Une date importante dans l'histoire de Salamanque était en 1218, quand le Roi Alfonso IX a fondé l'étude générale, précurseur de l'université de Salamanque. Son développement a accru une grande ampleur aux faveurs de Fernando Santo et Alfonso X "le sage", qui donne le nom de l'université à l'ancienne étude générale.
En 1254 le pape Alexander IV a appelé l'université de Salamanque "un des quatre principales lumières du monde" (avec les universités d'Oxford, de Paris et de Bologna). La visite de Christopher Columbus à Salamanque et à sa protection par des prêtres de Dominican, du couvent de San Esteban, lui donne des approbations en présence de la Reine Isabel, qui à la fin a produit la découverte de l'Amérique. Ces années à la fin du XVème siècles sont devenues les temps de la théologie catholique du Counterreform, représentée par le Conseil de Trento contre Protestants.
L'université de Salamanque a engendré de nombreuses personnalités célèbres comprenant l'effilochure Luis de Leon, un disciple de la Renaissance du XVIème siècles. Ses idées ont incité ses professeurs de camarade à le faire tourner à la recherche et il a été emprisonné pendant plusieurs années. Il est revenu à la même salle de classe le jour même de sa libération au prison et a repris sa conférence avec ces mots célèbres: "comme nous disions hier”.
L'empereur Felipe II s'est marié avec sa première épouse, Maria du Portugal, à Salamanque en 1543. Plus défunte Salamanque a participé à la guerre de succession en faveur de Felipe V, qui plus tard a décidé de construire la Plaza Mayor en 1710 dans la satisfaction.
La période d'une plus grande douleur pour Salamanque était XIXème siècles, pendant la guerre péninsulaire. De 1808 à 1811, Salamanque a subi des batailles terribles entre les armées qui ont contesté l'hégémonie de l'Europe. En conclusion, en 1811, dans la bataille d'Arapiles, près de la ville, Wellington a défait l'armée de Napoleon dans un combat décisif. Mais les conséquences étaient irréversibles, car de nombreux travaux d'art ont été pillés et détruie.
La présence de Salamanque au XXème siècles est principalement centrée dans la vie culturelle et littéraire autour de l'université de Salamanque. La présence des hommes importants comme Miguel de Unamuno ou Gonzalo Torrente Ballester a contribué au prestige de cet établissement, et à la ville de Salamanque elle-même. Dans l'aube du siècle de XXIème siécles, la ville a été nomme Capitale Européene de la culture, qui a fourni en 2002 une nouvelle impulsion à cette ville dynamique et cosmopolite.